b>Пятое семействоПятое семейство НП получило название -- панкреатические пептиды -- в значительной мере по месту первичного обнаружения. Название это, хотя и общепринято, является иногда источником недоразумений, ибо, например, инсулин, являющийся типичным полипептидным гормоном поджелудочной железы, не имеет ничего общего с этими НП ни по структуре, ни по главным функциям. Наиболее изученный представитель панкреатических пептидов -- иейропептвд Y -- широко представлен не только в органах желудочно-кишечного тракта, но и в головном мозге. Он является участником поддержания тонуса сосудов мозга и организма в целом. Он же стимулятор пищедобывательного поведения; это его свойство неожиданным образом сочетается с некоторым анксиолитическим действием.Шестое семействоНаиболее изученный представитель шестого семейства НП-- вазоактивный интестинальный пептид (ВИП) -- подобно НпY был впервые обнаружен в желудочно-кишечном тракте. Однако именно он (наряду с холецистокинином) содержится в особенно высоких концентрациях в коре головного мозга. Несомненной является его способность снижать тонус гладкой мускулатуры сосудов, в том числе мозга и бронхов. В последнее время показано его участие в формировании полового поведения и функциях органов репродукции. В связи с данными о регуляции сна ВИП отметим существование еще одного пептида, способного усиливать процессы, лежащие в основе сна. В данной классификации не удалось сформировать семейство, в которое входил бы так называемый пептид дельта-сна (ПДС). Он стоит по структуре и другим признакам особняком по отношению к другим НП. Его наиболее выраженное действие проявляется в индукции дельта-волновой активности мозга, регистрируемой электроэнцефалографически и характерной для ортодоксальной фазы сна. Практически важна также его способность облегчать стрессовые состояния.Седьмое семействоВ коре головного мозга наряду с вазоактивным интестинальным пептидом очень высоко содержание представителя седьмого семейства НП -- холецистокинина-8. Первично найденный опять-таки в желудочно-кишечном тракте, он оказался чрезвычайно мощным ингибитором пищедобывательного поведения. Введение его в количествах порядка 1010 -- 1012 г в третий желудочек мозга длительно голодавших животных на несколько часов снимало пишедобывательное поведение. Еще меньший по размеру вариант холецистокинина, содержащий всего 4 аминокислотных остатка, оказался одним из внутренних факторов, индуцирующих состояние тревожности и страха.Восьмое семействоНаиболее изученный представитель восьмого семейства НП -- вещество Р --является первым из НП, который был идентифицирован как нейромедиатор в путях проведения сенсорных импульсов. Обладает очень сложным спектром центральных и периферических эффектов, из которых особенно интересно его участие в индукции нейрогенного воспаления. Вещество Р открыто в 1931 г. фон Эйлером и Гаддумом в экстрактах мозга и пищеварительного тракта. Было обнаружено, что оно вызывает сокращение гладких мышц кишечника и расширение кровеносных сосудов, причем для проявления эффекта у человека при внутривенном введении достаточно всего нескольких нанограммов пептида. Позднее вещество Р, выделенное преимущественно из гипоталамуса, было очищено до гомогенного состояния. Его физиологическая роль пока не выяснена. Высвобождение этого пептида после сенсорной стимуляции было показано на дорсальном роговидном отростке спинного мозга. Как уже отмечено, этот процесс ингибируется энкефалином. Вещество Р действует путем деполяризации постсинаптической мембраны и является, следовательно, медиатором сенсорной стимуляции.Десятое семействоНейротензин -- десятое семейство НП -- сходен с опиоидными НП по обезболивающей активности (особенно при центральном введении), но реализуется этот эффект не через опиоидные рецепторы; структурным сходством нейротензин не обладает. Характерным является сочетание у нейротензина аналготической активности с гипотермическим и гипотензивным действием -- интересным в медицинском плане.Одиннадцатое семействоСамый мощный из известных гипотермических факторов -- бомбезин -- является представителем одиннадцатого семейства НП. Глубокое снижение температуры он вызывает при центральном введении. Интерес к нему связан, в частности, с его возможной ролью при зимней спячке.Двенадцатое и тринадцатое семействаДва НП -- брадикинин и ангиотензин II -- давно исследуются главным образом как факторы, участвующие в формировании тонуса сосудов. Брадикинин и его аналоги являются вазодилятаторами, ангиотензин II -- вазоконстриктор. Известные пути их синтеза не связаны с нервными клетками, хотя ряд эффектов реализуется посредством влияния на синаптическую передачу (например ангиотензин II --на адренергические синапсы). Оба пептида обнаружены в головном мозге, причем установлена способность ангиотензина II возбуждать жажду при центральном введении.Четырнадцатого семействоНазвания НП четырнадцатого семейства нередко приводят к недоразумениям. Так, в англоязычной литературе они называются "calcitonin gene related peptides" и обозначаются как СGRP. В данном случае точный перевод -- "пептиды, кодируемые геном, подобным гену кальцитонина" -- является слишком громоздким. Поэтому все чаще используется в качестветривиального названия термин ко-кальцигенин. Биологическая активность ко-кальцигенина проявляется очень наглядно -- введение всего лишь около 1014 моля этого НП под кожу человека вызывает довольно длительное расширение артериол, усиление кровотока и (особенно совместно с веществом Р) диапедез из сосудов форменных элементов крови. Вместе с ВИП и НпY ко-кальцигенин участвует в регуляции тонуса сосудов мозга, коронарных сосудов и др.Пятнадцатое семействоНП пятнадцатого семейства -- атрнопептиды -- до последнего времени считались факторами сугубо периферического происхождения и действия. Главный их источник -- кардиомиоциты предсердия. Атриопептиды значительно усиливают диурез и особенно натрий-урез. Сейчас, однако, доказано, что атриопептиды синтезируются и в головном мозге. Таким образом, история их исследования подобна описанной выше для ряда пептидов, обнаруженных сначала на периферии, а затем в головном мозге. На очереди -- выявление их функций в ЦНС.Шестнадцатое семействоНаконец, НП шестнадцатого семейства -- эндозепины -- являются негативными регуляторами рецепторов GABA. Если сама GABA является тормозным медиатором, участвующим в разнообразных процессах, в том числе в транквилизации -- снижении тревожности, успокоении, то эндозепины, напротив, вызывают тревожность и проконфликтное поведение. По-видимому, подавление GABA-ергической трансмиссии, очень широко представленной в мозге, позволяет предполагать у эндозепинов и другие проявления биологической активности, но исследования этой группы НП начаты сравнительно недавно.Пептиды - коннекторыОписан целый ряд пептидов, так называемых пептидов-коннекторов, которые ряд исследователей считают непосредственными детерминантами формирования определенных условных рефлексов и довольно сложных навыков. Эту точку зрения разделяют не все исследователи. Так некоторые из них полагают, что пептиды-коннекторы являются не детерминантами памяти, а регуляторами некоторых специфических форм врожденного поведения животных. Пептиды-коннекторы представляют исключительный интерес. Наиболее изученными из них являются амелитин, скотофобин, хромодиопсины и катабатмофобин. Все они получены из мозга животных, тренированных к тому или иному навыку. При введении в мозг они сообщают необученному животному тот же навык.Амелитин, по-видимому, имеющий строение Глу-Глу-Гли-Тир-Сер-Лиз образуется в мозгу белых крыс при привыкании к резкому звуку определенной частоты и продолжительности. После введения амелитина, выделенного из этого животного, необученной крысе, она не реагирует на резкий звук той же частоты и продолжительности. Эффективная доза -- 10 нг.Скотофобин, вероятно, имеет следующее строение:Сер-Асп-Асн-Асн-Глн-Глн-Гли-Лиз-Сер-Ала-Глн-Глн-Гли-Гли-Тир. Он образуется в мозгу белых крыс при воспитании у них страха перед темной частью лабиринта. После введения природного препарата белые крысы и мыши, а также рыбы избегают темноты.Хромодиопсины образуются в мозгу золотых рыбок при выработке у них рефлексов избегания синей или зеленой стенки аквариума. Этот рефлекс передается необученным золотым рыбкам после введения им хромодиопсина. Химический состав хромодиопсинов не установлен. Хромодиопсин «к зеленому цвету» расщепляется трипсином и химотрипснном, а хромодиопсин «к синему цвету» устойчив к трипсину и расщепляется химотрипсином.Катабатмофобин имеет молекулярный вес 1700--1950, образуется в мозгу белых крыс при формировании двигательно-оборонительного рефлекса избегания определенной последовательности движений. Введение катабатмофобина сообщает необученным белым крысам этот рефлекс. Механизм действия этой интереснейшей группы соединений пока неясен. После введения животному скотофобин преимущественно локализуется в коре. Высказывались предположения, что действие этих пептидов основано на специфическом связывании с определенными небольшими группами синапсов, надолго повышающем их проводимость (отсюда и термин--пептид-коннекторы). Для изучения этого класса пептидов требуется четкое установление их структуры.Система регуляторных пептидов образует так называемый функциональный континуум. Это обозначает то, что, с одной стороны, каждый из пептидов обладает уникальными свойствами, уникальным комплексом активностей. С другой стороны, многие проявления биоактивности каждого из пептидов совпадают или близки к таковым ряда других пептидов. В результате каждый пептид выступает как созданный эволюцией "пакет программ" для включения или модуляции определенного комплекса функций. Набор таких комплексов настолько велик, что создается возможность относительно плавного, непрерывного перехода от одного к другому комплексу совместимых функций. Представление о функциональном континууме пептидных регуляторов позволяет понять биологический смысл их необычайного многообразия. Указанное выше число уже открытых пептидных регуляторов, по-видимому, значительно меньше их действительной численности, если учесть, что каждый год приносит открытие не только ряда пептидов, относящихся к уже известным семействам, но и новых семейств пептидов.Кроме обеспечения разнообразнейших комплексов биоактивностей пептидный континуум выполняет ещё одну функцию -- образование сложных регуляторных цепей и каскадов. Каждый из НП обладает способностью индуцировать выход в кровь, в цереброспинальную жидкость, в межклеточные среды организма определенных НП. Частным случаем этой системы взаимной индукции является описанное действие либеринов и статинов гипоталамуса на выход гормонов гипофиза. Каждый НП, выход которого индуцирован другим пептидом, в свою очередь может индуцировать выход ряда следующих НП, так что возникает цепной, каскадный регуляторный процесс. Сейчас трудно судить о том, сколь длинной может быть такая цепь. Известно, однако, что многие НП, период полуэллиминации которых измеряется минутами, способны вызывать многочасовые и даже многосуточные эффекты после введения в организм, Вероятно, основой этого и являются такие цепные процессы. Биологический смысл существования длительных регуляторных процессов, складывающихся из кратковременных звеньев, очевиден. В отличие от систем, основанных на долгоживущих регуляторах, такая система является более гибкой в меняющейся ситуации, при поступлении новых сигналов и т.п.В сложной системе индуцирующего действия НП на выход других НП необходимо отметить ряд элементов иерархии, "взаимоподчинения" одних регуляторов другим. Например, ВИП и ХЦК-8, локализованные в значительных количествах в коре головного мозга, способны индуцировать или тормозить выход ряда либеринов и статинов гипоталамуса, который, в свою очередь, регулирует выход гормонов гипофиза. Многие из последних тоже служат индукторами выхода периферических гормонов (щитовидной железы, надпочечников и др.). Такая иерархия, контроль и управление "сверху-вниз" сочетается со сложной системой прямых действий всех НП на многие функции организма.Сколь бы сложной ни представлялась эта картина действия и взаимодействия пептидов, следует постоянно помнить о существовании диалектического сочетания их прямых и опосредствованных каскадных эффектов.Процессинг и посттрансляционная модификация нейропептидовОбщий принцип синтеза всех достаточно изученных НП состоит в образовании относительно больших пептидов-предшественников, из которых после завершения трансляции выщепляются протеазами соответствующие НП. Как правило, в состав пептида-предшественника входит одна или большее число последовательностей НП (иногда весьма различных по структуре) и так называемая сигнальная последовательность, способствующая миграции предшественника внутри клетки после завершения трансляции в шероховатой эндоплазматической сети и отщепляемая в конце этой части пути.В 1984 году Gainer сформулировали гипотезу секреторных везикул, согласно которой процессинг биологически активных пептидов осуществляется в процессе передвижения молекул пропептидов по гранулярному ЭПР, комплексу Гольджи и в секреторных везикулах. Последние содержат полный набор ферментов процессинга, специфичный для данной клетки (ткани), а также специальные системы поддержки оптимальной рН среды.Процессинг нейропептидов внутри секреторных гранул включает в себя эндо- и экзопротеолитические реакции, а также гликолизирование, сульфатирование, амидирование и фосфорилирование N- и С-концевых аминокислотных остатков, что предохраняет образовавшийся продукт от дальнейшей деградации.Многие пептиды-предшественники образуют промежуточное соединение с гликозидами, которые оказывают стабилизирующее действие на некоторых стадиях процессинга и влияют на выбор мест атаки протеиназами. Протеиназы, обеспечивающие выщепление НП в течение нескольких десятков минут -- часа после трансляции, не являются высокоспецифичными. В значительной мере точное выщепление обусловлено наличием в последовательности аминокислот пептидов-предшественников парных остатков. Они в первую очередь атакуются протеиназами, близкими по характеру действия к катепсину В и трипсину. Выщепляемые в этой фазе процессинга фрагменты во многих случаях уже представляют собой активные НП. Нередко эти фрагменты подвергаются дальнейшему протеолизу опять-таки с образованием новых НП. На этой фазе описано участие не только трипсиноподобных протеиназ, но и ряда других протеиназ, специфичность которых тоже не является очень высокой. Однако в различных нейронах и, возможно, даже в разных терминалях одного нейрона их набор может быть неодинаковым, что обеспечивает в конечном счете ту или иную специализацию на продукции строго определенных НП (единичных или их комплексов).Так например, многие эндопептидазы, участвующие в процессинге энкефалинов обладают очень узкой субстратной специфичностью. Так, эндопептидаза, специфичная к связи Lys-Arg, не расщепляет связи Arg-Arg и Arg-Lys, что объясняют специфичностью фермента не только к гидролизуемой связи, но и, вероятно, к ближайшему аминокислотному окружению. Расщепление может происходить иногда не по парам остатков основных аминокислот, а по моноостаткам аргинина, лизина или каких-либо других аминокислот. Например, тиоловая прогормон-конвертаза расщепляет предшествен-ники энкефалинов с обеих сторон по моно- и диосновным остаткам аминокислот, но более высокую специфичность проявляет к моноосновным сайтам. Все этапы процессинга хорошо иллюстрируются схемой превращений проопиомеланокортина, из которого могут формироваться в-липотропин, АКТГ1-39, АКТГ1-24, АКТГ18-39 (так называемый CLIP), б, в- и г-МSH, в-, г- и б-эндорфины, Met-энкефалин, дезтирозильные производные эндорфинов, С-концевой дипептид в-эндорфина и, возможно, еще некоторые другие НП. Еще раз подчеркнем, что имеется в виду не одновременное образование всех этих НП в одном нейроне или терминали, а более или менее избирательное формирование их в зависимости от набора протеаз в данной клетке.Обращает на себя внимание, что синтез ряда опиоидных пептидов, содержащих в качестве минимальной активной последовательности Met-энкефалин, обеспечивается по крайней мере двумя пептидами-предшественниками -- проопиомеланокортином (локализованным главным образом, но не исключительно в гипофизе) и препроэнкефалином А (локализованным преимущественно, но опять-таки не исключительно в надпочечниках). Сходным образом лей-энкефалинсодержащие опиоидные НП выщепляются из мозгового пептида-предшественника продинорфина (препроэнкефалина В) и из уже упоминавшегося препроэнкефалина А, совмещающего в себе последовательности НП с лей-энкефалиновыми и мет-энкефалиновыми активными центрами. Однако общность минимальных последовательностей опиоидных НП, заключенных в разных пептидах-предшественниках, не означает идентичности содержащих их НП большого размера: продинорфин образует лей-морфин и перекрывающийся с ним каскад динорфинов разного размера (динорфин В (риморфин) и 4кД-ди-норфин), а также б- и в-неоэндорфины. Из препроэнкефалина А формируются самостоятельные НП, содержащие и лей-энкефалин, и мет-энкефалин (например так называемый пептид Е).Сходные закономерности структуры можно отметить и для некоторых других пептидов-предшественников, хотя они, как правило, исследованы в гораздо меньшей степени, чем предшественники опиоидов, АКТГ и МСГ. Можно полагать, что дальнейший анализ биологической активности их фрагментов позволит выявить источники новых НП.Обращают на себя внимание большие области пептидов-предшественников, где пока не идентифицированы НП. Хотя часть из них выполняет (судя по в -эндорфину, АКТГ) функции дополнительных "адресных" последовательностей, уточняющих взаимодействие НП преимущественно с определенной тканью иди органом, есть основания предполагать и в них наличие последовательностей еще не идентифицированных НП. В ряде случаев образование НП и процессы их распада переплетаются друг с другом. Например, один из путей распада в-эндорфина - НП, имеющего самостоятельное функциональное значение, ведет, как уже упоминалось, к образованию г-эндорфина и опять-таки НП, имеющего уникальную функциональную характеристику; отщепление концевого аминокислотного остатка от г -эндорфина приводит к образованию б-эндорфина, весьма своеобразного по функциям, и т.д.Регуляция метаболизма активных регуляторных пептидов определяется большим спектром воздействий, изменяющих гомеостаз на любом уровне - уровне клетки (транскрипция, трансляция и посттрансляционный процессинг), ткани (секреция и инактивация нейропептидов), а также на уровне организма в целом. Именно эти морфогенетические и биохимические особенности биогенеза и определяют уровень активных регуляторных пептидов в организме. При этом, несомненно, важная регулирующая роль в метаболизме нейропептидов принадлежит протеолитическим ферментам. Метаболизм энкефалинов и ферменты их процессингаКак было отмечено выше, известны три белковые молекулы, включающие в свою структуру последовательности энкефалинов: проопиомеланокортин, препроэнкефалин А (проэнкефалин), препроэнкефалин В (продинорфин). Последовательности, определяющие структуру энкефалина, входящего в состав молекулы предшественника, фланкированы парами основных аминокислот - аргинина или лизина. Структуры типа Arg-Lys, Arg-Arg, Lys-Lys, Lys-Arg узнаются ферментативными комплексами, осуществляющими протеолиз. В результате действия как эндо-, так и экзопептидаз секреторных везикул, так и внеклеточных ферментов, локализованных на внешней поверхности мембраны и в биологических жидкостях организма, происходит полное освобождение активного пептида из его предшественника.Протеолитические ферменты являются специфичными на каждом этапе процессинга. Выделяют множество различных везикулярных эндопептидаз, осуществляющих специфическое ращепление: прогормон-конвертазы 1/3 и 2, динорфин-превращающий фермент, тиоловая прогормон-конвертаза, энкефалинобразующий фермент, IRCM-сериновая протеиназа I. Ряд внеклеточных ферментов также принимают участие в процессинге энкефалинов: эндопептидаза 24.15 (КФ 3.4.24.15), эндоолигопептидаза А (КФ 3.4.22.19), а также ангиотензинпревращающий фермент (АПФ, КФ 3.4.15.1), проявляющий наряду с эндопептидазной и дипептидилкарбоксипептидазную активность.После действия эндопептидаз образуются пептиды, фланкированные остатками основных аминокислот, для отщепления которых необходимы специфические амино- и/или карбоксипептидазы. В процессинге энкефалинов важную роль играют экзопептидазы секреторных везикул, такие как аминопептидазо-В-подобные и карбоксипептидазо-В-подобные ферменты.Одним из основных ферментов конечной стадии процессинга энкефалинов в мозге является карбоксипептидаза H. Этот фермент катализирует расщепление остатков основных аминокислот с С-конца белков пептидов предшественников, превращая их в активные формы. Локализация КП Н совпадает с распределением проэнкефалинов, регуляторных пептидов и их предшественников (адренокортикотропного гормона, вещества Р, вазопрессин, окситоцина, инсулина, глюкагона , натрийуретического фактора предсердий).Сходной с КП Н субстратной специфичностью обладает фермент, получивший своё название от индивидуального ингибитора: PMSP(фенилметилсульфонилфторид)-ингибируемая карбоксипептидаза. Физико-химические свойство данного фермента сходны с таковыми у лизосомальной КП А. Известно, что карбоксипептидаза Н проявляет большее сродство к тем субстратам, у которых перед остатком основной аминокислоты находится остаток аланина или глицина, а PMSP-ингибируемая карбоксипептидаза преимущественно расщепляет субстраты, у которых предпоследними являются остатки лейцина и метионина. Кроме того, показано, что Кm КПН по отношению к DNS-Phe-Ala-Arg почти в 3 раза выше, чем по DNS-Phe-Leu-Arg, а Кm ФМСФ-ингибируемой КП по DNS-Phe-Ala-Arg почти в 2 раза ниже, чем по DNS-Phe-Leu-Arg. Поэтому можно предполагать, что КПН и PMSP-ингибируемая КП, участвуя в процессинге, отдают предпочтение различным регуляторным пептидам, при этом проэнкефалины являются, вероятно, более предпочтительным субстратом для PMSP-ингибируемой КП, нежели чем для КПН.Помимо вышеперечисленных экзопептидаз секреторных везикул, в процессинг энкефалинов вовлекаются и внеклеточные экзопептидазы: карбоксипептидаза N (КФ 3.4.12.7) и карбоксипептидаза М.Таким образом, в результате последовательного действия вышеуказанных ферментов, из высокомолекулярных предшественников высвобождаются активные энкефалины. Под влиянием какого-либо стимула (медиаторы, другие регуляторные пептиды, cAMP), возникающего по типу обратной связи или поступающего от других секреторных клеток, происходит изменение концентрации ионов Ca2+. Это приводит к выделению из клетки активных энкефалинов, которые мигрируют к клеткам-мишеням (через кровяное русло или синаптическую щель), где связываются со специфическими рецепторами. В последствии, они подвергаются расщеплению различными пептидазами, что приводит к их модификации или же к полной потере их биологической активности.Дезактивация энкефалинов происходит при участии ферментов внешней поверхности мембраны: энкефалиназа А, нейтральная эндопептидаза 24.11, КФ 3.4.24.11), аминопептидаза М (КФ 3.4.11.2) и ариламидаза (энкефалинаминопептидаза, КФ 3.4.11.?).Таким образом, очевидна взаимосвязь и взаимовлияние регуляторных пептидов и протеолитических ферментов в организме: энкефалины способны инициировать эндогенные механизмы регуляции активности ферментов, в свою очередь протеолитические ферменты способны регулировать уровень активных форм пептидов в организме, а также участвовать в «запуске» реакций регуляторного континуума, обуславливая нейромодуляторные свойства и биологическую роль регуляторных пептидов. Поэтому, учитывая тесную взаимосвязь пептидгидролаз с регуляторными пептидами и, в частности - с энкефалинами, можно заключить, что изменение активностей протеолитических ферментов при различных функциональных состояниях организма, развитии патологий и влиянии некоторых экстремальных факторов, является неотъемлемой частью биологического действия этих пептидов, в определенной степени объясняющей индивидуальные особенности их физиологических свойств в организме.Краткие характеристики карбоксипептидазо-В-подобных ферментовВ связи с участием в процессинге, модификации и инактивации биологически активных пептидов, последнее время интенсивно исследуется семейство основных карбоксипептидаз. Они называются карбоксипептидозо-В-подобными ферментами и их субстратная специфичность связана с отщеплением остатков основных аминокислот с С-конца пептидов предшественников.В организме млекопитающих обнаружено несколько форм этих ферментов.Сarboxypeptidase U (M14.009)
PMSP-ингибируемая карбоксипептидазаПока ещё мало изученный фермент, который расщепляет dansyl-Phe-Leu-Arg и отличается по молекулярной массе (100-110 кДа) от других карбоксипептидаз. Он имеет близкий к КР Н оптимум pH = 5,6 - 6,0. Не является метало ферментом, т.к. не ингибируется ЭДТА. Возможная биологическая роль данного фермента, это процессинг нейропептидов, в частности энкефалинов, хотя и этот вопрос довольно спорный. В настоящее время ведутся работы по выделению и очистке этого фермента, с целью изучения кинетики его действия м активного центра.ЗаключениеПептиды -- одна из важнейших систем регуляции ГОМЕОСТАЗА. Этот термин, введенный в 30-х годах американским физиологом У.Кенноном, означает жизненно важное равновесие всех систем организма. По мере усложнения наших представлений о нормальной, а тем более патологической, физиологии это понятие уточнили как ГОМЕОКИНЕЗ, т.е. подвижное равновесие, баланс постоянно меняющихся процессов. Организм соткан из миллионов “гомеокинезиков”. Эта огромная живая галактика определяет функциональный статус всех органов и клеток, которые связуются регуляторными пептидами. Как мировая экономическая и финансовая системы -- множество фирм, производств, заводов, банков, бирж, рынков, магазинов... А между ними -- “конвертируемая валюта” -- нейропептиды.Все клетки организма постоянно синтезируют и поддерживают определенный, функционально необходимый, уровень регуляторных пептидов. Но когда случаются отклонения от “стационарности”, их биосинтез (в организме в целом или в отдельных его “локусах”) либо усиливается, либо ослабевает. Такие колебания возникают постоянно, если речь идет об адаптивных реакциях (привыкании к новым условиям), выполнении работы (физических или эмоциональных действиях), состоянии предболезни -- когда организм “включает” повышенную защиту от нарушения функционального баланса.Говоря о заболеваниях мозга, следует заметить, что в последние годы снова появилась информация о пептидах, особо причастных к какой-либо центральной патологии. В этом перечне -- аллергический энцефалитогенный пептид, в-амилоид болезни Альцгеймера, нейротрофический пептид поврежденного мозга и др. Все они выделены из мозга, который охвачен соответствующей патологией, и имитируют таковую при перенесении экспериментальным животным. Для каждого из них установлена точная химическая структура, выявлены специфические рецепторы; но речь не идет о каких-то особых субстанциях. Эти пептиды, как правило, “осколки” миэлина, основного белка мозга, необходимого для его нормальной работы. Их присутствие служит иллюстрацией, как при определенных заболеваниях, вероятно вследствие инверсии нормального биосинтеза пептидов, они становятся фактором “зла”, провоцирующим развитие болезни в новой и еще более пагубной форме. Однако их выявление помогает найти конкретные с точки зрения нейрохимии причины патологии и, значит, подойти к возможности ее предупреждения и лечения.Таким образом, выявлена огромная, хотя еще почти не изученная роль пептидов в функционировании нервной системы. Они оказывают влияние на возбудимость нервной ткани, выполняя роль медиаторов и участвуя в возвратном ингибировании нейронов выступают в роли модуляторов различных процессов, участвуют в создании межнейрональной связи. Пептиды могут быть не только кратковременными медиаторами химической передачи, но и долговременными регуляторами свойств мембраны и синаптического действия. Их действие на нейрональную активность часто выражается в изменении поведенческих реакций животных. Влияние пептидов на различные функции организма -- на сосудистые реакции, высвобождение моноаминов, болевые реакции организма, терморегуляцию и, наконец, на сон, память и т. д, позволило предположить регулирование важнейших функций животных пептидными факторами. Связь пептидов с трансмиттероактивными аминокислотами и с моноаминами открывает большие возможности для химического кодирования в нервной системе.Приведенные характеристики биологической активности НП --представителей различный семейств -- далеко не исчерпывают всего многообразия их функций.В заключение хочется обратиться к перу нейрогистолога, нобелевского лауреата С. Рамон-и-Кахаля, мыслившего образно и точно: “...сад неврологии представляет исследователю захватывающий, ни с чем не сравнимый спектакль. В нем мои эстетические чувства находили полное удовлетворение. Как энтомолог, преследующий ярко окрашенных бабочек, я охотился в красочном саду серого вещества мозга за клетками с их тонкими элегантными формами, таинственными бабочками души, биение которых, быть может, когда-то -- кто знает? -- прояснит тайну духовной жизни”. Литература1. Malcolm Dixon, Edwin C. Webb “Enzymes” Longman Group Ltd. 1979.2. Р. Шмидт, Г. Тевс «Физиология человека» Москва «Мир» 19963. Ferdinand Hucho “Neurochemistry. Fundamentals and Concepts” VCH Verlagsgesellschaft mbH, D-6940 Weinheim (Federal Republic of Germany), 19864. И. П. Ашмарин и соавт. «Нейрохимия» Москва Изд. Института биомедициеской химии РАМН, 1996.5. М. И. Прохорова «Нейрохимия» Ленинград, 19796. А. Уайт, Ф. Хендлер, Э. Смит, Р. Хилл, И. Леман «Основы биохимии» Москва: «Мир», 19817. Albert L. Lehninger “Principles of biochemistry” Worth Puplishers, Inc 19828. В. К. Плакунов «Основы энзимологии» М.: Логос, 2001.9. Дж. Г. Николс, А.Р. Мартин, Б. Дж. Валлас, П.А. Фукс «От нейрона к мозгу» М.: Едиториал УРСС, 2003.10. О.А. Гомазков «Нейропептиды -- универсальные регуляторы. Почему?» //Природа № 4, 1999.11. Л.Ф. Панченко, Н.В. Митюшина, Н.В. Фирстова, М.Т. Генгин «Метаболизм энкефалинов при различных функциональных и патологических состояниях организма» http://medi.ru/pbmc/8890401.htm12. А.Н.Вернигора, Н.В. Щетинина, М.Т. Генгин «Исследование активности основных (отщепляющих остатки аргинина и лизина) карбоксипептидаз у крыс разного возраста» // «Биохимия» № 10 т. 61, вып. 10, 199613. Н. Грин, У. Стаут, Д. Тейлор «Биология» М.: Мир, 1996.14. Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. «Биохимия человека» М.: Мир, 200415. A.N. Vernigora, N.N. Nikishin, M.T. Gengin “Proteolytic Enzymes and Regulation of the levels of Active Neuropeptides” //Biochmistry (Moscow), Vol. 60, No. 10, 199516. Walker,J.B. & Bajzar,L. Complete inhibition of fibrinolysis by sustained carboxypeptidase B activity. The role and requirement of plasmin inhibitors. J Thromb Haemost (2007)17. Aviles,F.X. & Vendrell,J. Carboxypeptidase B. In Handbook of Proteolytic Enzymes, 2 edn (Barrett,A.J., Rawlings,N.D. & Woessner,J.F. eds), p.831-833, Elsevier, London (2004)18. .N. Vernigora, M.T. Gengin «Proteolytic Enzymes: Subcellular Location, Properties, and involvement in Neuropeptide Turnover. A Review» // Biochemistry (Moscow) Vol. 61, No 5. 199619. Ferrer,M., Zuck,P., Kolodin,G., Mao,S.S., Peltier,R.R., Bailey,C., Gardell,S.J., Strulovici,B. & Inglese,J. Miniaturizable homogenous time-resolved fluorescence assay for carboxypeptidase B activity. Anal Biochem (2003) 317, 94-9820. Muller,C.A., Appelros,S., Uhl,W., Buchler,M.W. & Borgstrom,A. Serum levels of procarboxypeptidase B and its activation peptide in patients with acute pancreatitis and non-pancreatic diseases. Gut (2002) 51, 229-23521. Mock,W.L. & Xu,D.H. Catalytic activity of carboxypeptidase B and of carboxypeptidase Y with anisylazoformyl substrates. Bioorg Med Chem Lett (1999) 9, 187-19222. А.Н. Вернигора, М.Т. Генгин «Частичная характеристика основной фенилметилсульфонилфторид-ингибируемой карбоксипептидазы из головного мозга кошки» //Биохимия т. 60, вып 11, 199523. A.N. Vernigora, N.N. Nikishin, M.T. Gengin «On the interaction between the activities of carboxypeptidase H and angiotensin-converting enzyme» // Biochemistry (Moscow) Vol. 60, No 1, 199524. Marzban,L., Soukhatcheva,G. & Verchere,C.B. Role of carboxypeptidase E in processing of pro-islet amyloid polypeptide in {beta}-cells. Endocrinology (2005) 146, 1808-181725. Fricker,L.D. Carboxypeptidase E. In Handbook of Proteolytic Enzymes, 2 edn (Barrett,A.J., Rawlings,N.D. & Woessner,J.F. eds), p.840-844, Elsevier, London (2004)26. Fricker,L.D., Plummer,T.H., Jr. & Snyder,S.H. Enkephalin convertase: potent, selective, and irreversible inhibitors. Biochem Biophys Res Commun (1983) 111, 994-100027. Fricker,L.D. & Snyder,S.H. Purification and characterization of enkephalin convertase, an enkephalin-synthesizing carboxypeptidase. J Biol Chem (1983) 258, 10950-1095528. Fricker,L.D. & Snyder,S.H. Enkephalin convertase: purification and characterization of a specific enkephalin-synthesizing carboxypeptidase localized to adrenal chromaffin granules. Proc Natl Acad Sci U S A (1982) 79, 3886-3890.
Рефераты бесплатно, реферат бесплатно, сочинения, курсовые работы, реферат, доклады, рефераты, рефераты скачать, рефераты на тему, курсовые, дипломы, научные работы и многое другое.
